L’Oncologo Improvvisatore

Questo post è la traduzione di un interessante articolo sul tema degli approcci degli oncologi alla cura dei tumori apparso sul New York Times Magazine:

The Improvisational Oncologist

di Siddhartha Mukherjee.

Mukherjee è probabilmente uno degli oncologi più famosi al mondo  e uno scienziato della Columbia University. Nel 2011 ha vinto il Premio Pulitzer per la narrativa per il suo libro “L’imperatore del male. Una biografia del cancro”. Il suo nuovo libro “Il gene. Il viaggio dell’uomo al centro della vita“ è stato ancora una volta un grande successo editoriale.

Bisogna comunque tenere il contesto americano dei contenuti dell’articolo. In Italia per ragioni legislative, organizzative degli ospedali e per disponibilità di fondi alcune pratiche descritte non sono materialmente possibili. Ciò nondimeno l’articolo offre importanti spunti di riflessione.

 

Marzo 2016

In un’epoca di rapida proliferazione di trattamenti personalizzati, ogni caso di tumore deve essere gestito come una musica suonata ad orecchio.

 

La biopsia del midollo osseo era durata circa 20 minuti. Erano le 10 di una mattinata insolitamente fredda a New York di Aprile, e Donna M., una donna di 78 anni, molto padrona di sé, aveva volato da Chicago per incontrarmi nel mio studio presso il Columbia University Medical Center. La sera prima si era concessa un concerto d’orchestra, “Gli Umani”, ed ora era in attesa nella stanza in una condizione in cui a nessuno dovrebbe essere mai chiesto di aspettare: pantaloni giù, schiena curva, ginocchia sollevate al petto – una donna matura accovacciata in posizione fetale. Ho messo su i guanti sterili mentre l’infermiera ha tirato fuori un carrello contenente un ago in acciaio della lunghezza del dito indice. Il bordo dell’osso pelvico di Donna era stato anestitizzato e ho guidato l’ago, nel modo più dolce possibile, nell’estremità esterna dell’osso. Il dolore è venuto fuori dal suo corpo  come una sorta di cavatappi mentre il midollo veniva aspirato, insieme ad alcuni millilitri di materiali organici rossi, ossidati di ossa, che hanno riempito la siringa. Era leggermente viscoso, a metà tra il  liquido e il  gel, come la polpa schiacciata di una fragola molto matura.

Seguo Donna in collaborazione alla mia collega Azra Raza da sei anni. Donna ha una sindrome pre-leucemica chiamata sindrome mielodisplastica, o MDS, che colpisce il midollo osseo e il sangue. È una malattia misteriosa con poche cure note. Il midollo osseo umano è normalmente il posto dove nascono la maggior parte delle cellule del nostro sangue – una sorta  nursery per il sangue giovane. Nelle MDS, le cellule del midollo osseo acquisiscono delle mutazioni genetiche che le costringono a crescere in modo incontrollabile – ma poi queste cellule giovani non riescono né a maturare né a diventare sangue, e inoltre muoiono a frotte. È una maledizione doppia. Nella maggior parte dei tumori, il problema principale sono le cellule che rifiutano di smettere di crescere. Nel midollo Donna, questo problema è aggravato da cellule che si rifiutano di crescere.

Anche se ci sono delle comunanze tra i tumori, ovviamente, ogni tumore si comporta e si muove – “pensa“, anche – in modo diverso. Cercando di trovare un farmaco che si adattasse al tumore di Donna, Raza e io le abbiamo somministrato una gamma di farmaci. Durante tutto questo tempo Donna è stata un paziente formidabile: perennemente ingegnosa, ottimista e disposta a provare qualunque cosa. (Ogni volta che la incontro in clinica mentre con grande forza d’animo è in attesa in della sua biopsia,  è il medico, non il paziente, che si sente piccolo e in posizione fetale). Ha peregrinato da una sperimentazione clinica all’altra, spostandosi di città in città, e da un farmaco all’altro, attraverso un paesaggio più desolato di quanto molti di noi possono immaginare; Donna chiama il percorso di cura  la sua “monogamia seriale” con i diversi medicinali. Alcuni di questi farmaci hanno funzionato  per settimane, alcuni per mesi – ma le risposte transitorie hanno lasciato la strada ad inevitabili recidive. Donna comincia ad esaurire le sue energie.

La sua biopsia quella mattina era quindi parte di routine e parte di esperimenti. Pochi minuti dopo il prelievo del midollo, un tecnico ha subito portato il materiale prelevato in laboratorio. Lì hanno estratto le cellule dalla miscela e lo hanno pipettato in piccoli pezzi come chicchi di grano, 500 celle per ogni pezzo. A ciascun pezzo, circa 1.000 in totale, si aggiungerà un piccolo dosatore di un singolo farmaco: prednisone, ad esempio, a un pezzo, procarbazina al successivo e così via. L’esperimento sperimenta circa 300 farmaci (molti non sono stati addirittura destinati ai tumori) a tre diverse dosi per valutare gli effetti dei farmaci sulle cellule Donna.

Il materiale prelevato viene  immerso in un sostanza ricca di nutrienti ricchi di fattori di crescita, le cellule si raddoppieranno in un incubatore nel corso delle due settimane successive, dando luogo ad un’enorme crescita di cellule maligne – sintesi di un cancro in una capsula. Un computer, addestrato a contare e valutare le cellule, determinerà se uno dei farmaci abbia ucciso le cellule cancerose o le ha costrette a maturare in sangue quasi normale. Lungi dal fare affidamento su dati provenienti da altri trial o pazienti, l’esperimento testerà il tumore di Donna per la sua reattività rispetto ad un gruppo di farmaci. Le cellule, non i corpi, sono entrati in questo studio preclinico e i risultati guideranno il suo futuro trattamento.

Ho spiegato tutto questo a Donna. Tuttavia lei ha fatto una domanda: che cosa succederà se il farmaco che sembrava essere il più promettente si rivelerà inefficace?

“Allora proveremo il prossimo,” le dissi. “L’esperimento, speriamo, porterà più di un candidato, e andremo in fondo alla lista”.

“La medicina sarà come la chemioterapia?”

“Potrebbe, o forse no. Il farmaco che alla fine utilizzeremo potrebbe essere preso in prestito da qualche altra malattia. Potrebbe essere una pillola antinfiammatoria o un farmaco per l’asma. Per quello che ne sappiamo potrebbe essere l’aspirina”

La mia conversazione con Donna rifletteva quanto il trattamento dei tumori sia cambiato nell’ultimo decennio. Sono cresciuto come oncologo in un’epoca di protocolli standardizzati. I tumori sono stati raggruppati in categorie basati sul loro sito di origine anatomico (cancro al seno, cancro del polmone, linfoma, leucemia) e il trattamento chemioterapico, spesso una combinazione di farmaci tossici, è stato dettato da quelle classificazioni anatomiche. Le combinazioni – Adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina, ad esempio, per il trattamento della malattia di Hodgkin – sono state raramente modificate per singoli pazienti. La prospettiva di personalizzare la terapia era disapprovata: più ci si allontana dallo standard, la teoria dice,  più il paziente  avrebbe finito con alta probabilità adessere curato male  o gestito in modo improprio, rischiando delle recidive. Negli ospedali e nelle cliniche sono stati istituiti sistemi informatici per monitorare la conformità di un oncologo rispetto alla terapia standard. Se si è scelto di fare un’eccezione per un particolare paziente, è necessario giustificare la scelta con un’adeguata motivazione. Big Chemo ti stava guardando.

Ho memorizzato i nomi abbreviati dellle combinazioni di farmaci chemioterapici – la prima lettera di ogni farmaco – per i miei esami e li ho ripresi e utilizzati con miei pazienti durante le mie ore di clinica. C’era qualcosa di magico e sciamanico in quegli acronimi. Erano delle sorta di mantra intrisi di promesse e di pericolo: A.B.V.D. per Hodgkin’s, C.M.F. per il tumore al seno, B.E.P. per il tumore testicolo. Il gergo dei chemioterapisti era come un codice segreto o una stretta di mano; anche la sola capacità di chiamare tali veleni per nome mi faceva sentire potente. Quando i miei pazienti mi chiedevano dati statistici avevo i numeri sulle punte delle mie dita. Potevo indicare con precisone la probabilità di sopravvivenza, la probabilità di recidiva, la probabilità che la chemio li rendesse sterili o gli causasse la perdita dei capelli. Mi sentivo onniscente.

Tuttavia, mentre parlavo con Donna quella mattina, ho capito come tutta questa onniscienza abbia cominciato a diminuire – innescando un approccio più sperimentale o quasi artigianale in oncologia. La maggior parte dei pazienti affetti da tumore è ancora trattata con quei protocolli standardizzati,  governati dall’anatomia dell’organo del cancro. Ma per i pazienti come Donna, per i quali i soliti trattamenti non funzionano, gli oncologi devono utilizzare la loro conoscenza, spirito e creatività per inventare terapie individualizzate. Sempre più ci avviciniamo ad ogni paziente come un problema unico da risolvere. Farmaci tossici che agiscono in modo indiscriminato su tutte le cellule stanno lasciando il posto a molecole più agili che possono mirare un modo più preciso all’attivazione  o disattivazione di pathways complessi nelle cellule, rimuovendo i fattori di crescita, accelerarando o decelerarando la risposta immunitaria o soffocando la fornitura di nutrienti e ossigeno alle cellule tumorali. Sempre più dobbiamo trovare modi per usare i farmaci come strumenti di precisione per inceppare e spegnere interruttori selettivi in particolari cellule tumorali. Gli oncologi formati per seguire le regole sono ora invitati a rinventarle.

Il pensiero che ogni singolo tumore potrebbe richiedere un trattamento specifico individualizzato può essere profondamente inquietante. Michael Lerner, uno scrittore che ha lavorato con i pazienti affetti da tumore, una volta ha paragonato l’esperienza di una diagnosi di tumore essere a quella di un lancio da un paracadute  senza una mappa o una bussola; ora è l’oncologo che si sente paracadutato su uno strano paesaggio, senza alcuna idea di quale sia la strada da percorrere. Spesso non esistono dati statistici di esperienze precedenti, e ancor meno certezze. L’asticella del successo  è diventata più alta, i successi più sorprendenti e i fallimenti più personali. In precedenza si stendevano veli  di colpa intorno a un paziente. Quando non rispondeva alla chemioterapia, colpa era sua: lei aveva fallito. Ora, se non riesco a trovare uno strumento nel crescente insieme di farmaci a disposizione per colpire le vulnerabilità del cancro, allora la sensazione è che il trend si è invertito: è il medico che ha fallito.

Eppure, l’attuale epoca senza mappe precise di navigazione del tumore  può avere un più grande potenziale per i pazienti rispetto a tutte le situazioni precedenti – anche se siamo nella situazione in cui il mondo che conosciamo si sposta sotto i nostri piedi. Non dobbiamo più trattare il cancro solo con la risposta spuntata dei protocolli standard, in cui la malattia è immaginata come un avversario uniforme, senza un volto. Invece  dovremmo cercare di valutare la particolare personalità e il temperamento di una malattia individuale, in modo da poter adattare una risposta con estrema precisione. È la mente detestabile di ogni tumore che stiamo cercando disperatamente di comprendere.

Il tumore  e le sue cure  un tempo ci  sembravano  più semplici. Nel dicembre del 1969, un gruppo di sostenitori delle cure del  cancro guidato dalla filantropa Mary Lasker ha pubblicizzato con grande enfasi  la richiesta di una guerra nazionale contro il cancro in un annuncio a pagina intera sul The New York Times: “Mr. Nixon: tu puoi curare il cancro “. Ciò ha simboleggiato l’idea di una sola soluzione ad una singola malattia monumentale. Per un po’ l’idea portante di questa approccio  è stata considerata la sequenza:  intervento chirurgico, radiazioni e chemioterapia; una strategia colloquialmente nota come “taglia e brucia”. Utilizzando combinazioni di farmaci chemioterapici   uomini e donne sono stati trascinati fino all’orlo della tollerabilità fisiologica, ma poi riacciuffati giusto in tempo in tempo per spedire il tumore, e  non il suo ospite, fuori careggiata.

Durante gli anni ’80 e ’90 decine di migliaia di pazienti hanno partecipato a sperimentazioni cliniche che hanno messo a confronto i risultati  di pazienti a cui era stata somministrata la combinazione standard di chemioterapia  con quelli di altri pazienti a cui erano state somministrate combinazioni leggermente  differenti degli stessi farmaci. Alcuni hanno risposto bene, ma per molti altri, le recidive sono state una  routine – e i miglioramenti per la maggior parte dei tumori sono stati piccoli e incrementali. Sono stati fatti pochi sforzi per differenziare i pazienti; invece, quando le cure promesse per le malattie più avanzate non sono arrivate, si è pensato di aumentare le dosi dei farmaci a disposizione. Nella commedia Wit di Margaret Edson, una professoressa di inglese che aveva un tumore ovarico, il linguaggio  incomprensibile di questi studi è stato rinterpretato inventando nomi assurdi per i farmaci chemioterapici che le erano stati pompati nel suo corpo: “Sono sopravvissuta a otto trattamenti di esametofosfacil e vinlatino alla dose massima, signore e signori. Ho stabilito un nuovo record “.

Ad essere sinceri, abbiamo imparato lezioni importanti dagli studi clinici. Utilizzando combinazioni di farmaci chemioterapici abbiamo imparato a trattare tumori particolari: linfomi aggressivi e alcune varianti di tumori al seno, testicolo e colon. Ma per la maggior parte degli uomini e delle donne con un tumore, i risultati clinici sono stati delle grandi delusioni. Nessun record è stato infranto  o abbattuto – ma i pazienti lo erano.

Una svolta è avvenuta negli anni 2000, poco dopo il progetto del genoma umano, quando gli scienziati hanno imparato a sequenziare i genomi delle cellule tumorali. Il tumore è una malattia tipicamente genetica. I geni mutanti nelle cellule tumorali alterano la normale fisiologia della crescita e, infine, ne determinano una proliferazione maligna. Questa caratteristica si trova al centro di tutte le forme tumorali: a differenza delle normali cellule, le cellule tumorali hanno dimenticato come smettere di dividersi (o talvolta, hanno dimenticato come morire). Ma se anche potessimo sequenziare decine di migliaia di geni nei singoli campioni dei tumori, quello che emerge è l’unicità di ogni singolo tumore. Supponiamo  che due tumori  al seno dall’aspetto simile si manifestino nello stesso momento in due gemelle identiche; le mutazioni dei due tumori saranno le stesse stesse? È improbabile: sequenziando le mutazioni nel tumore al seno di una gemella, potremmo trovare, diciamo, 74 geni mutati (di circa 22.000 geni totali nell’uomo). Nell’altra gemella  potremmo trovare 42 mutazioni e se guardassimo una terza donna non correlata alle die gemelle con il tumore al seno, potremmo trovarne 18. Tra i tre casi, ci potrebbero esserci solo cinque geni che si sovrappongono. Il resto sono mutazioni particolari per il tumore di ogni donna.

Nessuna altra malattia umana conosciuta possiede questo grado di eterogeneità genetica. Il diabete in età adulta, ad esempio, è una malattia genetica complessa, ma sembra essere dominata da variazioni di una sola dozzina di geni. Il tumore invece ha variazioni potenzialmente illimitate. Come i volti, come le impronte digitali – come noi stessi – ogni tumore è caratterizzato dai suoi segni distintivi: un insieme di singole cicatrici stampate su un genoma individuale. La malattia iconica del XX secolo sembra riflettere l’ossessione della nostra cultura per l’individualità.

Se ogni singolo tumore ha una singola combinazione di mutazioni dei geni forse questa variabilità spiega le divergenze straordinarie nelle risposte al trattamento. Il sequenziamento  ci permette di identificare i cambiamenti genetici che sono peculiari per un dato tumore. Potremmo  utilizzare queste informazioni per guidare la cura del tumore – titolare il trattamento giusto per il tumore del singolo paziente.

Molti degli importanti successi nella cura dei tumori  degli ultimi decenni sono esempi di farmaci che sono stati abbinati alle particolari vulnerabilità di singoli tumori. Il farmaco Gleevec, per esempio, può uccidere le cellule di leucemia – ma solo se le cellule tumorali del paziente portano la mutazione del gene chiamata BCR-ABL. Tarceva, una terapia specifica del tumore ai polmoni, funziona in maniera efficace se le cellule tumorali del paziente hanno una particolare mutazione genetica; per i pazienti affetti sempre affetti dal tumore del polmone privi di tale mutazione assumere tale farmaco è equivalente ad un placebo. Poiché questi medicinali mirano a mutazioni o comportamenti specifici per le cellule tumorali (ma non le cellule normali), molti di questi farmaci hanno tossicità sorprendentemente minime – molto più basse rispetto  alle combinazioni chemioterapiche del passato.

Qualche giorno dopo la visita di Donna alla clinica, sono andato alla mia riunione  settimanale con Raza al nono piano dell’ospedale. La paziente quella mattina era K.C., una donna di 79 anni con un tumore al al sangue. Raza stava seguendo la sua malattia – mantenendola in vita – da un decennio.

“Il suo tumore sta evolvendo in una leucemia acuta” disse Raza. Anche questo è un comportamento distintivo di alcuni tumori che oggi possiamo verificare usando biopsie, scansioni CT e nuove tecniche potenti come il sequenziamento dei geni: possiamo vedere i tumori che modificano mutazioni non pericolose in tipologie più aggressive davanti ai nostri occhi.

“Il tumore è stato sequenziato ?” chiesi.

“Sì, abbiamo la sequenza”, disse Raza, mentre ci accostavamo verso uno schermo per esaminarlo. Dall’elenco dei geni mutati lesse: “P53, DNMT3a e Tet2”. “E una delezione nel Cromosoma 5.” Nel caso del tumore  di K.C. un intero segmento del genoma era stato eliminato e scomparso – una delle mutazioni più pericolose che un tumore possa generare.

“Cosa ne pensi dell’ATRA?” chiesi. Avevamo trattato alcuni pazienti che portavano alcune delle mutazioni di K.C. con questo farmaco e avevamo notato alcune importanti risposte .

“No. Preferirei piuttosto provare il Revlimid, ma con una dose più elevata. Lei ha già risposto bene in passato a questo farmaco e le mutazioni rimangono le stesse. Ho la sensazione che possa funzionare”

Mentre Raza e io ritornavamo nella stanza di C.C. per informarla del piano, non potevo fare a meno di pensare alle conclusioni a cui eravamo arrivati: piccole evidenze, osservazioni, istinto. Una medicina basata su premonizioni. Chemioterapia da sensazioni. La discussione sarebbe potuta sembrare molto particolare o artefatta ad un estraneo, ma non c’era nulla di supponente. Abbiamo analizzato queste possibilità con la massima serietà. Abbiamo studiato le sequenze, considerato le risposte passate, la recente storia del paziente – e poi le abbiamo portate avanti sulla base delle nostre migliori ipotesi. Le nostre decisioni sono motivate dalla scienza, sì, ma anche da un certo senso per l’arte della medicina.

Gli oncologi praticano questa arte anche in settori che fanno meno affidamento sui geni e mutazioni. Una settimana dopo la biopsia di Donna, sono andato a trovare Owen O’Connor, un oncologo che dirige il centro dei linfomi della Columbia. O’Connor, un oncologo sulla cinquantina, mi ricorda un veicolo anfibio a terra, in grado di navigare su ogni terreno. Ci siamo seduti nel suo ufficio, con ampie vetrate luminose con vista sulla Rockefeller Plaza. Per decenni, mi ha spiegato, gli oncologi hanno trattato il linfoma di Hodgkin con procedure standard. “C’erano opzioni limitate”, ha detto O’Connor. “Abbiamo dato alcuni pazienti più chemioterapia, in alcuni casi con con dosi più elevate e farmaci più tossici, sperando in una risposta. Per alcuni abbiamo cercato di curare la malattia usando il trapianto di midollo osseo. “Ma il tasso di fallimento era elevato: circa il 30 per cento dei pazienti non ha risposto e la metà di loro è morta.

Poi un anno  fa ha provato qualcosa di nuovo. Ha cominciato ad usare la terapia immunologica per il trattamento dei casi di recidiva, il linfoma Hodgkin refrattario. Le terapie immunologiche sono disponibili  in varie forme. Ci sono gli  anticorpi: proteine simili a missili, derivate dai nostri sistemi immunitari, che sono progettati per attaccare e distruggere i microbi stranieri (gli anticorpi possono anche essere prodotti artificialmente attraverso l’ingegneria genetica, muniti con tossine e utilizzati come “farmaci” per uccidere le cellule tumorali) . E ci sono farmaci che inducono  il  sistema immunitario del paziente a riconoscere e uccidere le cellule tumorali, un modalità di cura ripresa dopo decenni di scarsa considerazione. O’Connor ha usato entrambe le terapie e ha scoperto che hanno funzionato in pazienti con malattia di Hodgkin. “Abbiamo cominciato a vedere risposte spettacolari” ha detto.

Eppure, anche se molti uomini e donne con recidive del linfoma Hodgkin hanno risposto ai trattamenti immunologici, ce ne erano alcuni che rimanevano  profondamente resistenti. “Questi pazienti sono i più difficili da trattare” continuò O’Connor. “I loro tumori sembravano essere unici – una categoria a parte”.

Lorenzo Falchi, un compagno di studi di O’Connor e mio, era stato incuriosito da questi pazienti resistenti alle cure. Falchi è arrivato nel nostro ospedale dall’Italia, dove si è specializzato nel trattamento delle leucemie e dei linfomi; la sua particolare abilità, consolidata attraverso la sua esperienza con migliaia di pazienti, è quella della ricerca di strutture di dati ricorrenti apparentemente casuali in grosse moli di dati. Cercando nei database medici della Columbia Falchi ha fatto una scoperta sorprendente: gli uomini e le donne che hanno risposto meglio alle terapie, che aumentano la capacità di reazione del sistema immunitario,  sono state sempre trattate prima con un altro farmaco chiamato azacitidina, usato raramente nei pazienti con linfoma. Una donna di 35 anni di New York con linfoma recidivo ha visto i suoi grossi noduli scomparire. Aveva ricevuto l’azacitidina come parte di un altro studio prima di passare all’immunoterapia. Un uomo, con uno stadio di tumore simile, non era stato pretrattato. Ebbe solo una risposta parziale, e la sua malattia tornò a manifestrasi subito dopo.

Falchi e O’Connor hanno deciso di utilizzare questa piccola “procedura di allenamento” per iniziare uno studio clinico in miniatura di pazienti con malattia recidiva di Hodgkin. “La proveremo solo su due o tre pazienti” mi disse Falchi. “Prima utilizzeremo l’azacitidina – intenzionalmente questa volta – e poi colpiremo il tumore con gli attivatori immunitari. Sospetto che ritroveremo le risposte che abbiamo visto nei nostri studi retrospettivi. “Anche nel tumore come cellule  del polmone i medici hanno osservato che lil pretrattamento dei pazienti con azacitidina può renderli più reattivi alla terapia immunologica. Falchi e O’Connor stanno cercando di capire perché i pazienti rispondono se sono pretrattati con un farmaco che sembra, sulla base delle sue cartteristiche, non avere nulla a che fare con il sistema immunitario. Forse l’azacitidina rende le cellule tumorali più riconoscibili estranee, o forse forza le cellule immunitarie a diventare dei cacciatori più aggressivi.

Supponiamo che ogni cancro sia davvero unico, con una propria permutazione di geni e vulnerabilità – una sola “odiosa” mente. Ovviamente è assurdo immaginare che troveremo una singola medicina per trattare ciascuno di essi: ci sono 14 milioni di nuovi casi di cancro al mondo ogni anno, e diversi milioni di pazienti si presenteranno con malattie avanzate  che richiedono più di un trattamento locale o chirurgico. Cercare di individualizzare il trattamento per quei casi frantumerebbe qualsiasi tetto di costo.

Ma mentre i costi medici delle terapie personalizzate vengono discussi nei forum nazionali a Washington, i pazienti nella mia modesta sala d’attesa di New York si concentrano sui loro costi personali. L’assicurazione non paga per gli usi “non-etichettati” dei medicinali: non è facile convincere un’azienda di assicurazioni che si intende utilizzare il Lipitor per curare  una donna con pre-leucemia – non perché ha un alto livello di colesterolo, ma perché le cellule tumorali dipendono dal metabolismo del colesterolo per la loro crescita (in uno studio di un sottotipo di leucemia, le cellule in aumento erano fortemente dipendenti dal colesterolo, suggerendo che dosi elevate di farmaci simili a Lipitor potrebbero essere un trattamento efficace).

In casi eccezionali, i medici possono richiedere alle aziende farmaceutiche di fornire gratuitamente i farmaci – per “uso compassionevole”, per utilizzare il linguaggio del mondo farmaceutico, ma questo processo è imprevedibile e richiede tempo. In passato compilavo tali richieste una volta ogni pochi mesi. Ora mi sembra di richiedere tali eccezioni su base settimanale. Alcune sono approvate. La maggioranza, purtroppo, non viene autorizzata.

Così i medici come Falchi e O’Connor fanno quello che possono – devono usare la loro astuzia non solo contro il cancro, ma anche contro un sistema che resiste all’innovazione. Progettano e realizzano piccole sperimentazioni cliniche originali che coinvolgono solo 10 o 20 pazienti, situazioni molto lontane dalle prove centomila pazienti degli anni ’80 e ’90. Essi studiano questi pazienti con dedizione monastica, tirando fuori un’immensità di dati preziosi da quei piccoli gruppi. Di tanto in tanto, un paziente può scegliere di pagare i farmaci dalle proprie tasche – ma è raro che un paziente possa pagarsi  le decine di migliaia di dollari del costo dei farmaci.

Ma non ci potrebbe essere che un numero minimo di cure che potrebbero essere utilizzate per trattare la maggioranza di questi tumori in modo efficace e meno costoso?  Forse Bert Vogelstein, un genetista dei tumori all’università Johns Hopkins, è lo scienziato di qualsiasi altro, ha affrontato questo complicato problema. Vogelstein afferma che la combinazione di mutazioni genetiche in ogni singolo cancro è unica. Ma queste mutazioni genetiche possono ancora agire attraverso delle vie metaboliche o pathways

[Ndr: La via metabolica (spesso chiamata pathway metabolico o più semplicemente pathway) è l’insieme delle reazioni chimiche coinvolte in uno o più processi di anabolismo o catabolismo all’interno di una cellula] .

Bersagliando queste vie metaboliche, piuttosto che i singoli geni, potremmo riorganizzare e ripensare il nostro modo di percepire e curare i tumori.

Immaginate di nuovo una cellula come una macchina complessa, con migliaia di ruote, leve e pulegge organizzate in sistemi. Questo macchina nel caso delle cellule cancerogene non funziona bene: alcune leve e pulegge sono bloccate o rovinate, e come risultato si ha che una cellulla cancerogena continua a dividersi e riprodursi senza controllo. Se ci concentriamo sulle singole parti che sono inceppate e bloccate, scopriamo che le permutazioni, ovvero il numero di combinazioni possibili interazioni  tra le varie parti rotte, è apparentemente infinito: ogni istanza di una singola macchina rotta sembra avere un’impronta digitale distinta di ingranaggi rotti. Ma se invece di concentrarci sui singoli componenti che non funzionano ci  concentriamo invece sui sistemi che non funzionano, allora dall’apparente altissima diversità cominciano a emergere delle strutture ricorrenti, pattern. Ad esempio supponiamo che dieci componenti funzionano in un sistema interconnesso per impedire che la macchina sbandi. Se riusciamo a identificare le parti di questo sistema, il risultato finale è che se una delle dieci parti non funziona correttamente il risultato è lo stesso: la macchina che sbanda. Supponiamo che altri 20 componenti controllino il termostato interno della macchina. Se si rompe uno di questi 20 componenti il sistema si surriscalda. Il numero di componenti – 10 o 20 – è ingannevole nella sua complessità e può avere permutazioni infinite [ndr: le possibili combinazioni di tutte le interazioni di 10 elementi differenti è pari a 3.628.000 possibili combinazioni!] Ma visto in una prospettiva di più alto livello, solo due sistemi in questa macchina sono stati coinvolti: quello della stabilità e e quello temperatura.

 

Il tumore, afferma Vogelstein, si comporta in maniera  analoga. La maggior parte dei geni mutati nel componenti funzionano anche in cicli e circuiti: i pathways, le vie metaboliche. Superficialmente, le permutazioni dei difetti genetici potrebbero essere senza limiti, ma pensati nei pathways, la complessità può essere organizzata  in un numero più limitato o in un nucleo di difetti strutturali. Forse questi pathways sono come i film di Hollywood; a prima vista, sembra che ci sia una serie infinita di possibili trame – La Corsa all’oro della California , l’Upper West Side, … . Ma l’esame più approfondito delle trame dei film produce solo una manciata di archetipi, di strutture, di narrazioni: il ragazzo incontra la ragazza, lo straniero viene in città, il figlio cerca il padre, ….

Quanti di tali pathways o sistemi operano in un sottotipo di un tumore? Guardando un tumore, quello del pancreas, e mappando le variazioni nei geni mutati attraverso centinaia di casi, il team di Vogelstein ha proposto una risposta sconcertante e semplice: 12 pathway. (Un esempio di “pathway” coinvolge i geni che consentono alle cellule di invadere altri tessuti. Questi geni consentono normalmente alle cellule di migrare attraverso parti del corpo – ma nel tumore, la migrazione diventa distorta in un’invasione pericolosa, le metastasi.) Se potessimo trovare farmaci che possano essere indirizzati a queste 12 pathways primarie, potremmo essere in grado di attaccare la maggior parte dei tumori del pancreas, nonostante la loro genetica diversità. Ma questo significa inventare 12 modi potenziali per bloccare queste pathways primarie – una sfida creativa immensa per gli scienziati, considerando che non hanno ancora capito come attacare una o due al massimo di queste dodici pathways.

Le terapie immunologiche forniscono una seconda soluzione allo stallo derivante da questa diversità illimitata. Un vantaggio nell’attivare il proprio sistema immunitario contro il tumore è che le cellule immunologiche sono generalmente agnostiche, non conoscono le mutazioni che causano una particolare crescita del tumore. Il sistema immunitario è stato progettato per individuare le differenze nelle caratteristiche superficiali di una cellula malata o straniera, identificandola e uccidendola. Si preoccupa poco di geni, è come un missile balistico intercontinentale il quale  non si preoccupa degli indirizzi e-mail, o delle preferenze dietetiche, della popolazione che è stata inviata per distruggere.

Qualche anno fa, mentre scrivevo la storia dei tumori, ho intervistato Emil Freireich. Freireich, collaborava con Emil Frei presso il National Cancer Institute negli anni ’60 e ’70. Insieme  si sono lanciati nelll’idea di utilizzare simultaneamente più farmaci tossici per il trattamento del tumore – quello che oggi chiamiamo chemioterapia combinata. Loro hanno inventato uno dei primi protocolli standard – vincristina, Adriamicina, metotrexato e prednisone, conosciuto come VAMP – per il trattamento delle leucemie pediatriche. Il protocollo VAMP praticamente non aveva niente del trattamento prsonalizzato (anche se le dosi potevano essere ridotte se necessario). Infatti, i medici furono scoraggiati dal tentativo di provare formule alternative.

Tuttavia come Freireich ha ricordato, molto tempo prima che arrivassero all’idea di un protocollo, c’erano piccoli e coraggiosi esperimenti; prima delle sperimentazioni cliniche c’era solo il metodo della “prova e errore”, trial & error. VAMP è stato creato  attraverso la determinazione, l’istinto e un salto nel buio. Vincent T. DeVita Jr., che ha lavorato con Freireich negli anni ’60, ha scritto un libro, “La morte del cancro”, con la figlia Elizabeth DeVita-Raeburn. Nel libro ha ricordato il periodo in cui i bambini leucemici durante la sperimentazione clinica di Freireich morivano di meningite batterica durante il trattamento. Le morti minacciavano l’intera sperimentazione: se Freireich non riusciva a tenere in vita i bambini durante la terapia, non ci sarebbe possibilità di remissione. Avevano un antibiotico che avrebbe potuto  uccidere il microbo, ma questo farmaco non sarebbe riuscito a penetrare la barriera sangue-cervello. Così Freireich ha deciso di provare qualcosa che andava oltre i limiti della pratica standard. Ha ordinato a DeVita, suo giovane assistente medico, di iniettare il farmaco direttamente nelle corde spinali dei suoi pazienti. Era un esempio estremo di uso non conforme del farmaco: la medicina non era destinata ad essere utilizzata nel cavo spinale. DeVita scrive:

“La prima volta che Freireich mi ha detto di farlo, ho sollevato la fiala e gli ho mostrato l’etichetta, pensando che forse non aveva letto qualcosa. Gli dissi: “Qui è scritto: Non usare intratecalmente “. Freireich mi guardò e mi puntò il suo lungo dito ossuto in faccia: “Fallo’!”, sbraitò. Lo feci, anche se ero terrorizzato. Ma ha funzionato ogni volta “.

Quando chiesi a Freireich di quell’episodio e se cambierebbe il suo comportamento nell’ attuale quadro di riferimento della terapia del cancro, lui ha sottolineato con estrema cautela. “Noi non avremmo mai ottenuto nulla nel quadro di riferimento attuale”, ha detto. Il pioniere dei protocolli  per una volta rimpiangeva i tempi  in cui non c’erano dei protocolli.

La medicina necessita di standard, ovviamente, altrimenti ci si potrebbe addentrare in terreni pericolosi, compromettendo la sicurezza e l’affidabilità delle cure. Ma la medicina del tumore ha anche bisogno di una sana dose di Freireich: il desiderio di leggere tra le linee (guida), di rielaborare i confini esterni, di eseguire gli esperimenti che diventano gli standard del futuro. Nel mese di Gennaio 2016, il presidente Obama ha avviato un’enorme campagna per la medicina di precisione. Il tumore è il suo bersaglio principale: utilizzando enormi moli di dati, tra cui sequenze di centinaia di migliaia di campioni e sperimentazioni eseguite nei laboratori a livello nazionale, l’obiettivo del progetto è quello di trovare farmaci personalizzati per il tumore di ogni paziente. Ma mentre si aspettano i risultati di questo progetto decennale, gli oncologi devono ancora trattare i pazienti nel presente. Per comprendere il comportamento dei singoli tumori, stiamo imparando a mescolare e adattare questi due tipi di apprendimento – lo standard e l’idiosincratico – in modi insoliti e creativi. È il tipo di medicina che volevamo imparare e per cui siamo andati nelle università di medicina, il tipo di medicina che abbiamo quasi dimenticato di praticare.

Perché non è facile avere nuovi farmaci per il tumore del pancreas

Viviamo in un’epoca in cui siamo costantemente bombardati da notizie eclatanti su nuovi farmaci che offrono cure per vari tumori. Fatte salvo poche eccezioni e per pochi tumori queste notizie sono esagerazioni da parte di media  e di giornalisti che attraverso titoli roboanti cercano di catturare l’attenzione del lettore. Purtroppo a volte quel lettore è un paziente o il familiare di un paziente che viene indotto a credere nella disponibilità di una cura quando, nelle migliore delle ipotesi, si sta parlando di studi di laboratorio i cui risultati verosimilmente non arriveranno mai sul banco di una farmacia. Una delle ragioni per cui  ci sono poche cure disponibili per molti tumori è l’incredibile complessità del lavoro richiesto per lo di sviluppo un nuovo farmaco.

I pazienti di tumore del pancreas vivono questo problema sulla loro pelle perché hanno ben chiaro il ristretto numero di opzioni di farmaci attualmente disponibili e la lentezza con cui ne arrivano nuovi come mostrato in figura.

 

Fonte: Michele Reni

Nel video  sottostante Riccardo Sabatini, fisico quantistico e imprenditore, illustra la complessità e la difficoltà nello sviluppo di un nuovo farmaco e indica alcune promettenti opzioni che le tecnologie digitali stanno aprendo nel mondo della ricerca dei farmaci. Il video è in inglese, il successivo testo descrive in italiano il senso della presentazione.

L’approccio corrente allo sviluppo di nuovi farmaci

Alcuni dati possono aiutarci a comprendere le dimensioni del problema. Bisogna essere consapevoli che dal punto di vista economico  a fronte di 1 Miliardo di $ di investimento nello sviluppo di un nuovo farmaco nel:

  • 1980 si riusciva a immettere sul mercato 10 nuovi farmaci
  • 2000 si riusciva ammettere sul mercato 1 nuovo farmaco
  • 2010 si riusciva ammettere sul mercato 0,5 farmaci
  • 2015 si riusciva ammettere sul mercato 0,3 farmaci

In altre parole oggi per avere un nuovo farmaco bisogna investire 3.5 Miliardi $ a causa del numero di fallimenti  o perché la molecola non produce l’effetto desiderato o perché alcune volte gli effetti collaterali sono talmente tossici da superare i benefici.

Questo fenomeno è noto con il nome di Eroom’s Law, http://read.bi/1Xzvhd2, ed è nato dall’osservazione statistica che  il processo di scoperta e lancio sul mercato di nuovi farmaci a partire dal 1980 è via via diventato più lungo. Il nome Eroom deriva dalla lettura al contrario della parola Moore, cognome dello scienziato americano che negli anni ’80 aveva previsto che la potenza di calcolo dei computer sarebbe raddoppiata ogni 18 mesi, Moore’s Law per l’appunto. Quindi mentre nel campo digitale la potenza di calcolo si raddoppia ogni 18 mesi, nel settore della ricerca farmacologica  assistiamo ad un fenomeno con tendenza contraria per l’introduzione di nuovi farmaci.

Perché accade questo? Succede per vari fattori ed anche perché il processo di sviluppo di un nuovo farmaco utilizzato attualmente è piuttosto semplicistico. Infatti per verificare l’efficacia di una nuova molecola o di una combinazione di molecole approvate, le cellule della patologia che si vuole curare vengono bombardate dalla nuova molecola  per verificare i risultati prima in laboratorio, per poi passare alla sperimentazione su cavie e per infine   arrivare alle sperimentazioni cliniche. Da dove vengono le molecole del nuovo farmaco?  Dall’elenco delle molecole approvate e disponibili il quale non è cosi grande come potremmo pensare, è pari solo a 1.760 dopo un numero di sperimentazioni eseguite superiore alle 10.000. Numero non banale se si pensa che una sperimentazione può arrivare a costare centinaia di milioni euro. Perché questo tasso di fallimento? Perché l’attuale processo di sviluppo dei farmaci è fondamentalmente un esercizio di forza bruta di prova ed errore, hit-and-miss, per verificare la reazione della molecola nuova sulle proteine che si vogliono colpire. Non è casuale che in inglese questo processo abbia il nome library screening o drug screening. Il tutto non sempre supportato  da una conoscenza  soddisfacente della biologia umana. Un esempio rilevante in questo contesto? La limitata conoscenza della biologia del tumore del pancreas!

I nuovi approcci nello sviluppo dei nuovi farmaci

Negli ultimi anni le tecnologie digitali e gli approcci interdisciplinari tipici del mondo del business digitale cominciano ad avere un impatto sempre più rilevante nel mondo della medicina, https://tumorepancreas.codiceviola.org/nuovi-orizzonti/

La scoperta del DNA e la sua comprensione ha di fatto abilitato l’utilizzo intensivo delle tecnologie digitali in maniera massiccia in campo medico. Infatti il genoma umano, il nostro codice vivente, è costituito da  3 Miliardi di lettere la cui sequenziazione e lettura efficiente è resa possibile solo attraverso programmi software  eseguita su calcolatori molto potenti. Infatti poiché il nostro DNA si basa su un alfabeto di 4 lettere e si presta benissimo ad essere elaborato da programmi software la cui unica e principale caratteristica è quella di elaborare codici. Nessuna magia!

Per farsi un’idea di che cosa sia il genoma  si può vedere la stampa del genoma umano di una singola persona nell’immagine sottostante: 265.000 pagine!

 

E ognuna di queste 2650.000 pagine è una sequenza di lettere variamente combinate  derivanti da un alfabeto di base fatto delle sole  4 lettere, A C G T, dove:

  • A sta per adenina
  • C sta per citosina
  • G  sta per guamina
  • T sta per timina

 

    Stampa parziale delle sequenza del genoma umano

 

Per un grande ironia del caso questi potenti calcolatori non sono degli armadi enormi con tante lucine lampeggianti del nostro immaginario ma sono i processori che si trovano nelle console dei videogiochi dei ragazzini: le GPU, Graphical Processing Unit. Si! dovremo dire grazie alla comunità dei videogiochi, frivola agli occhi della comunità medica, per alcuni potenziali prossimi progressi della ricerca scientifica in campo medico.

L’1% di questi codici del genoma umano, circa 3 miliardi di lettere, sono responsabili della codifica e quindi della creazione, espressione genica, di molecole complesse che conosciamo come proteine.

Nel nostro corpo abbiamo circa 20.000 differenti proteine.

Ad esempio la proteina Esochinasi 1 attiva la glicolisi, il fondamentale processo metabolico che dagli zuccheri produce energia consumabile dal nostro corpo. Come funziona questo processo? All’interno di una proteina ci sono dei binding pocket, aree delle cellule che attraggono altre molecole,  che sono in grado poi di attivare processi di rottura o di legame  con altre molecole. Nel caso del processo metabolico della  glicolosi la proteina Esochinesi 1 avvia il processo di scomposizione del glucosio in una catena di reazioni chimiche mostrate in figura, con i prodotti intermedi cerchiati in verde, altre proteine, che arriva a produrre la molecola che fornisce  energia al nostro corpo.

Processo metabolico della glicolisi

 

Nel caso delle patologie tumorali vorremmo che le molecole dei farmaci attivassero in maniera mirata  il processo di distruzione delle molecole, proteine, che concorrono allo sviluppo della malattia. Avendo ripetuto più volte la parole proteine non deve sorprendere l’attuale attenzione della ricerca nei confronti della disciplina della proteomica, proteine espresse dal genoma. L’interazione tra le varie molecole delle proteine rappresenta uno dei temi più importanti e difficili che i ricercatori devono affrontare nello sviluppo di nuovi farmaci.

Quella sotto è la mappa di tutti i processi metabolici nel corpo umano. La vita nel corpo umano è la concertazione di tutti questi processi metabolici insieme ad altri meccanismi di funzionamento. Questa mappa e i processi chimici, che peraltro possono cambiare nel tempo, basti pensare all’invecchiamento,  ci aiutano a visualizzare la complessità biologica del corpo umano  con cui si devono confrontare i ricercatori e ci aiutano a capire perché è così maledettamente difficile trovare delle cure. E si badi che una mappa è sempre un modello approssimato della realtà!

Mappa dei processi metabolici attivi nel corpo umano

 

Un farmaco è quindi una molecola che deve andare a colpire uno specifico punto di questa incredibile mappa, un nodo di questa rete complessa di interazioni, per innescare un reazione: attivare o disattivare una funzione, ad esempio bloccare una funzione metabolica o farla ripartire. Quindi si può intuire la gigantesca difficoltà nello sviluppo di un nuovo farmaco perché si deve arrivare in uno specifico punto della mappa attraversando una serie di percorsi metabolici senza innescare degli effetti secondari indesiderati in altri punti della mappa. Come fare? Pensando alle 3 miliardi di lettere del genoma e alla complessità della mappa dei processi metabolici si intuisce che il numero di di possibili interazioni o ipotesi da verificare è sbalorditivamente alto. Ed è qui che entrano in gioco le tecnologie digitali. Dal punto di vista dell’hardware abbiamo a disposizione non solo calcolatori più potenti ma anche pensati per fare tanti calcoli in parallelo, le GPU. Dal punto di vista del software a partire dal 2012 si sono affermati dei metodi di calcolo, algoritmi, che sono in grado in grado di apprendere e classificare dati e comportamenti partendo da vaste mole di dati. Queste tecniche sono note sotto il nome di machine learninghttp://bit.ly/2s6BiEp.

Il nuovo approccio prevede di prendere in considerazione la molecola del nuovo farmaco, la sequenziazione genomica di un individuo e la mappa dei processi metabolici per verificare dove questa molecola interagisce nel nostro corpo. Queste interazioni vengono poi classificate in 3 tipi:

  1. molecole che colpiscono la proteina target, l’obiettivo
  2. molecole che colpiscono proteine note ma che non sono il target
  3. molecole che colpiscono proteine di cui non conosciamo tutto o proteine che hanno effetti collaterali disastrosi

L’obiettivo che si propone il progetto è l’analisi tutti i farmaci disponibili, tutti quelli che hanno fallito e altri prodotti naturali e verificare quali molecole attivano nel genoma umano, in altre parole si vuole verificare come i farmaci interagiscono su scala genomica con il nostro corpo. In questo modo si creerebbe una piattaforma su cui testare più velocemente delle ipotesi per un nuovo farmaco.

 

Conclusioni

Un primo aspetto importante: nella ricerca di nuovi farmaci contro i tumori la conoscenza biologica del comportamento  proteine è fondamentale. L’informazione generale tende sempre a mettere in evidenza la sola importanza  del DNA e del genoma  trascurando il fatto che i farmaci sono delle molecole che interagiscono con delle proteine che per loro natura sono una espressione genica.

Se si riuscirà a comprendere meglio come le molecole dei farmaci interagiscono con le proteine del nostro corpo utilizzando tecniche di machine-learning potremmo idealmente essere in grado di prevedere meglio la probabilità di successo di un nuovo farmaco. Questa è una delle  scommesse del futuro e rappresenta un grande cambiamento rispetto all’approccio classico dello sviluppo dei farmaci. Bisogna evitare facili illusioni: in questo campo misureremo i risultati reali per i pazienti non nell’ordine dei mesi o dell’anno ma nell’ordine degli anni.

E in questo contesto esiste qualche prospettiva nella ricerca sul tumore del pancreas?

A Boston l’azienda di biotecnologie Berg sta utilizzando tecniche per lo sviluppo di un farmaco simili a quelle descritte nel video  per verificare l’impatto di una molecola  sul  tumore del pancreas, http://www.wired.co.uk/article/ai-cancer-drugs-berg-pharma-startup.

Il Memorial Sloan Kettering Center, MSK,  uno dei maggiori centri mondiali nella ricerca del tumore del pancreas, ha recentissimamente deciso di utilizzare la piattaforma Intellispace Genomics della Philips per le ricerche sulla diagnosi e le terapie per il tumore del pancreas: http://bit.ly/2qKy9Ky.

Un’osservazione finale: la complessità di patologie come il tumore del pancreas confermano la necessità di un approccio interdisciplinare tra medici, biologi, biotecnologi e bioinformatici. I pazienti tendono a idealizzare alcune figure, in particolare il chirurgo, ma in queste patologie non esiste il deus ex machina che  da solo troverà la cura del tumore del pancreas.

 

Primo Farmaco Immunoterapico per il Tumore del Pancreas


Martedì 22.5 l’agenzia americana per i farmaci, FDA, ha approvato l’utilizzo del farmaco immunoterapico Keytruda per pazienti che hanno una mutazione genetica chiamata “mismatch-repair”, MMR, deficiency.

In questo caso si verificano delle mutazioni nei geni che comportano l’incapacità, deficiency, da parte delle  cellule di correggere, repair, gli errori nella replica del DNA. Queste mutazioni innescano poi la crescita del tumore che però risulta essere aggredibile dal farmaco Keytruda (pembrolizumab ). Questo farmaco classificato come checkpoint immunitario, checkpoint inhibitor, https://tumorepancreas.codiceviola.org/unintroduzione-allimmunoterapia-dei-tumori/, era stato approvato e utilizzato con successo già nel 2014 per la cura di alcuni tipi di melanoma, i tumori della pelle.

Vale la pena sottolineare che l’approvazione di questo tipo di farmaco rappresenta una svolta. Infatti in questo caso possiamo finalmente parlare realmente di medicina di precisione perché il farmaco è mirato alla mutazione e non solo all’organo in cui il tumore si è localizzato.

Nel caso del tumore del pancreas la popolazione di pazienti che può beneficiare del Keytruda è circa il 2%. In Italia abbiamo circa 13.000 casi all’anno di tumore del pancreas e stiamo quindi parlando di circa 260 pazienti all’anno che potenzialmente potrebbero beneficiare di questa cura.

Perché potenzialmente? Semplicemente perché il farmaco deve essere approvato in Italia per la cura del tumore del pancreas. Inoltre bisogna tener presente che negli USA un anno di cure di Keytruda costa circa 130.000€ e questo non sarà un parametro sottovalutato dal legislatore. Il test genetico per verificare la presenza della mismatch-repair deficiency ha un costo sotto i 500€ negli USA.

Per concludere: la notizia è buona perché per una piccola percentuale dei pazienti c’è una prospettiva di cura e perché per la prima volta si prospetta una cura immunoterapica per il tumore del pancreas. Questo apre degli spiragli di speranza un po’ più concreti per il futuro delle cure immunoterapie per il tumore del pancreas. Per contro, al momento e non potrebbe essere differente visto l’annuncio negli USA di pochi giorni fa, non sappiamo se, come e quando arriverà in Italia.

Registro Tumore del Pancreas Familiare

Il tumore esocrino del pancreas, adenocarcinoma duttale del pancreas, è tuttora tra le forme di tumore a prognosi peggiore, nonostante il progressivo miglioramento delle metodiche di diagnosi e delle cure. La sopravvivenza è strettamente correlata allo stadio di malattia, cioè a quanto la malattia è avanzata al momento della diagnosi. Per questo motivo,  identificare i segni precoci della malattia ed individuare le persone che potrebbero essere più a rischio è uno degli obiettivi principali della ricerca sul cancro del pancreas. Da qui nasce anche il razionale di uno screening del tumore pancreatico in pazienti ad alto rischio. Circa il 10% dei pazienti con cancro del pancreas riporta uno o più parenti affetti da cancro del pancreas.

Nel 2003 viene creato un Gruppo di Studio AISPAssociazione Italiana Studio Pancreas,  sulla Suscettibilità Genetica al Cancro del Pancreas. Centri Promotori del gruppo sono: Pisa, Verona, Milano, i cui rispettivi referenti scientifici sono: Marco Del Chiaro, Massimo Falconi, Alessandro Zerbi. L’attività prevalente del gruppo è una raccolta di dati epidemiologici. Grazie all’intenso lavoro dei Centri nel 2007 viene pubblicato un lavoro sul Pancreatology che dimostra come il rischio di morire di tumore del pancreas per i parenti dei probandi è del 4.1%, dove per probando nel caso specifico si intende il primo individuo esaminato di una famiglia in cui si riscontra un tumore al pancreas. Lo stesso lavoro dimostra che il rischio di morire di tumore del pancreas per i parenti dei probandi che avevano sviluppato il cancro in età <60 anni è del 7.2% [Del Chiaro, Pancreatology 2007; 7: 459-69].

Il Registro Italiano del Cancro Familiare del Pancreas nasce per emanazione del Consiglio Direttivo dell’AISP nel 2008 e nel 2010 produce uno articolo in cui vengono descritti i soggetti a rischio e i metodi di screening che possono essere utilizzati per identificare precocemente il tumore dei pancreas in tali soggetti [Del Chiaro et al. / Digestive and Liver Disease 42 (2010) 597–605] .

Il passo successivo, nel 2013, è la proposta da parte di ASIP di uno studio di sorveglianza prospettica dei soggetti a rischio genetico di cancro del pancreas.

I soggetti che possono aderire allo studio e quindi entrare nel programma di sorveglianza sono quelli con:

  • 3 consanguinei di primo, secondo o terzo grado affetti da cancro del pancreas, sulla stessa linea (materna o paterna)
  • 2 consanguinei affetti sulla stessa linea con almeno uno dei due di primo grado (genitore o fratello)
  • mutazione nota dei geni BRCA2, BRCA1, p16 (melanoma familiare) con almeno un consanguineo di primo o secondo grado con cancro del pancreas
  • Sindrome di Peutz-Jeghers
  • diagnosi nota di pancreatite ereditaria.

Lo studio non obbliga ad una modalità di sorveglianza ma viene suggerita la Risonanza Magnetica,RMcon mezzo di contrasto e sequenze di Colangio Risonanza Magnetica come prima indagine e l’ecoendoscopia, EUS, come secondo esame se risultasse una anomalia dalla risonanza magnetica.

Attualmente i centri attivi e che hanno già arruolato pazienti sono:

  1. Chirurgia Verona, Borgo Roma
  2. Gastroenterologia Roma, S. Andrea
  3. Gastroenterologia e Chirurgia Milano, Humanitas
  4. Chirurgia Milano, S. Raffaele, hsr.it/gastro-per-me/
  5. Chirurgia Peschiera del Garda

altri Centri hanno aderito allo studio e inizieranno a breve l’arruolamento.

Sul sito aisponline.it verrà presto aggiornata una sezione dedicata proprio a questo studio. Il protocollo, già diffuso fra tutti i soci AISP, sarà reso disponibile a tutti i centri che vogliano contribuire a questa importante iniziativa.

Grande Successo del Convegno sul Tumore del Pancreas a Rimini

I tumori del Pancreas : sono possibili una prevenzione e una diagnosi tempestiva?

Evento voluto e creato dall’Associazione Oltre la Ricerca, oltrelaricerca.org, nella persona della sua fondatrice, la vulcanica Francesca Gabellini, e dalla ASL della Vasta Romagna che opera di concerto ai professionisti dell’Azienda Ospedaliera che si occupano della patologia tumore al pancreas.

La grande e inusuale partecipazione dei medici di base, in gran parte della provincia riminese,  ha centrato l’obiettivo di sdoganare il tumore del pancreas dai congressi di settore. Il format riminese rappresenta una novità da imitare a livello nazionale nell’opera di sensibilizzazione  e comunicazione sulle tematiche trascurate del tumore del pancreas.

Perché la partecipazione massiccia dei medici di base è così rilevante?

La loro presenza diffusa sul territorio li qualifica come gli agenti più importanti  per una diagnosi precoce vista la mancanza di metodiche di screening per questa patologia. Se in generale una diagnosi precoce è la miglior cura per qualsiasi malattia, questo è ancor più vero nel caso del tumore al pancreas. Infatti  solo una percentuale ridotta dei pazienti, circa il 20%, arriva ad essere sottoposta ad un intervento chirurgico, opzione di cura che migliora di circa il 30% la probabilità di sopravvivenza a 5 anni.

I partecipanti al convegno hanno potuto leggere attraverso gran parte degli interventi  una sorta di filo rosso che ha tenuto insieme il tema dell’evento: prevenzione e diagnosi nei limiti delle conoscenze e delle tecniche oggi disponibili. Infatti dall’intervento specifico su segni e sintomi della patologia, sempre difficili da interpretare per la loro aspecificità, passando a quelli sulle tecniche diagnostiche, alla relazione sul diabete-tumore del pancreas nei casi d’insorgenza improvvisa di diabete di tipo 2, allo screening per famigliarità, al  monitoraggio delle cisti pancreatiche,  per finire con all’attenzione agli stili di vita e agli aspetti nutrizionali, l’enfasi è sempre stata su indicazioni e suggerimenti sull’attenzione a tutti quei segnali che possono presentarsi come potenziali spie d’allerta di una potenziale presenza di un tumore del pancreas.

Oltre ad affrontare i temi classici di base della patologia del tumore del pancreas i vari interventi con sfumature diverse hanno condiviso  due messaggi importanti per i pazienti:

  1. la politica sanitaria nazionale sta cercando di organizzarsi  in macro-aree e in macro AUSL per assicurare la migliore cura ai pazienti ed avere i costi sotto controllo. Se si riuscirà a muoversi in questa direzione è verosimile che ogni macro-area possa avere un centro di cure del pancreas ad alto volume che al suo interno abbia tutte le necessarie e fondamentali discipline mediche dal punto di vista terapico, chirurgico e diagnostico. È facile intuire come queste politiche potranno avere successo se poi esisterà un’integrazione e un coordinamento tra centri ad alto volume e centri periferici vicini logisticamente ai pazienti. Infine tutte queste azioni dovranno supportate da un’informazione capillare sul territorio che permetta ai pazienti di accedere tempestivamente sia in fase di diagnosi e sia in fase di cura alle competenze mediche necessarie, [6].
  2. queste politiche sanitarie nazionali si devono poi tramutare in requisiti specifici per i centri specializzati ad alto volume per il pancreas che al loro interno dovranno integrare le varie competenze discipline coinvolte nella cura: Radiologia, Anatomo Patologia, Ecoendoescopia, Chirurgia, Oncologia, Diabetologia, Nutrizionistica, … sia le modalità di organizzazione dei percorsi di diagnosi e cura privilegiando il punto di vista del paziente [3],[4].

È importante ribadire che ove questi approcci integrati sono stati attuati si è potuto osservare  un significativo miglioramento dei dati di mortalità e morbilità dopo gli interventi di chirurgia pancreatica, [5].

L’evento è stato pensato e organizzato avendo come riferimento il metodo translazionale : i vari  medici  nelle loro presentazioni oltre a portare i contributi della loro pratica clinica e di ricerca hanno messo l’accento sugli aspetti di integrazione con le altre discipline per migliorare diagnosi e prognosi dei pazienti. L’obiettivo comune è quello di  arrivare dare il massimo delle cure contemplate oggi al 100 % dei pazienti affetti da questa malattia [2]

Le Associazioni

Altro elemento caratterizzante l’evento è stato il ruolo di un’associazione, Oltre la Ricerca, nell’organizzazione dell’evento e la partecipazione di altre Associazioni e Fondazioni  e pazienti:  

  • Francesca Gabellini di Oltre la Ricerca,
  • Federica  Valsecchi della Fondazione Nadia Valsecchi,
  • Piero  Rivizzigno di tumorepancreas.com  
  • Fabrizio Miserocchi dello IOR, Istituto Oncologico Romagnolo.

Questo è un aspetto rilevante perché è una conferma del ruolo attivo negli ultimi due anni delle associazioni dei pazienti e delle Fondazioni nel finanziamento della ricerca, nella sensibilizzazione a livello istituzionale e nella diffusione di informazioni affidabili ai pazienti e ai loro familiari.

Diffusione del Tumore del Pancreas

Fabio Falcini, Direttore Registro Tumori della Romagna, IRST Meldola,  nel suo intervento:

 Il punto di vista dell’ Epidemiologo: l’incidenza è in aumento?

ha illustrato come il tumore del pancreas non sia tra i primi 5 tumori in Italia per incidenza o numerosità ma che purtroppo sia tra i primi 5 cinque tumori per mortalità. Questo dato è importante perché le politiche sanitarie nazionali vengono fatte tenendo in maggiore in maggiore considerazione il dato di incidenza di una patologia sulla popolazione, numero complessivo di pazienti,  semplicemente perché questo dato è legato direttamente alla spesa sanitaria. Nel contesto di una patologia complessa c’è un dato positivo: a fronte della crescita dell’incidenza del tumore del pancreas del 1.4% negli ultimi anni  la mortalità è cresciuta solo dello 0.1%. Questo dato può essere interpretato come risultato della riduzione del fumo, soprattutto negli uomini e degli stili di vita. Nota: i dati presentati sono relativi al 2011 perché si possano così valutare i dati di sopravvivenza a 5 anni; mancano quindi dati ufficiali di sopravvivenza che tengano conto  dell’impatto dei farmaci chemioterapici immessi nel mercato negli ultimi 5 anni. 

Sintomi e Diagnosi Precoce

Luigi Veneroni, U.O. Chirurgia Generale Ospedale Infermi Rimini, nel suo intervento:

 Come e quando sospettare l’insorgenza della malattia?

ha sottolineato  fondamentalmente 3 aspetti nella diagnosi precoce:

  1. la necessità di evidenziare i sintomi e i segnali precoci della malattia quando ci sono e secondo quanto riportato dal vissuto dei pazienti 
  2. l’auspicio  che le diverse figure sanitarie “ alzino le antenne” rispetto a questi sintomi e portino avanti un’indagine di sospetto di malattia; particolare enfasi in tal contesto  ai medici di medicina generale e a tutte quelle figure sanitarie che, incontrando un paziente per un sintomo, possano sospettare una malattia pancreatica
  3. la creazione negli ospedali  di un ambulatorio multidisciplinare dedicato alle malattie pancreatiche ove i pazienti con sospetta diagnosi di patologia pancreatica  possano incontrare una squadra medica con sensibilità ed esperienza per arrivare in modo tempestivo ad una diagnosi

La Diagnostica

Enrico CavagnaDirettore Dipartimento Radiologia I, Rimini, nel suo intervento:

 I segni precoci della diagnostica per immagini

ha descritto con esempi pratici i segnali radiologici precoci di malattia e di tecnologie radiologiche TAC avanzate. Sicuramente medici di base e pazienti in sala potuto toccare con mano alcuni segnali d’attenzione attraverso una lettura molto coinvolgente ed efficace di immagini radiologiche di alcuni casi. Durante questa presentazione sono stati anche illustrati i vantaggi  dell’utilizzo di tecniche di ecoendoscopica da parte del Dr. N. Grillo, Gastroenterologia Rimini AUSL ROMAGNA.

Diabete e Tumore del Pancreas

Paolo di BartoloDirettore UO di Diabetologia, Dipartimento Internistico di Ravenna, nel suo intervento:

Il diabete e il rischio di insorgenza di Tumore del Pancreas

ha parlato dell’importante tema della relazione relazione tra il diabete. mellito e di tipo 2, e il tumore del pancreas. In particolare è stata ribadita la mancanza si marcatori affidabili per screening diffusi, l’incidenza leggermente maggiore, 1.7%, del tumore del pancreas in pazienti affetti da diabete mellito. Inoltre l’improvvisa comparsa del diabete in soggetti non giovani può essere valutato come potenziale sintomo di uno stadio iniziale del tumore del pancreas.

Registro Tumori del Pancreas e Famigliarità

Silvia Carrara, Direttore Programma EUS, Humanitas, Milano, nel suo intervento:

 AISP, Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas, e  Registro Tumore Pancreatico Familiare

ha illustrato le indagini e risultati dell’incidenza  del tumore pancreas per via genetica, fenomeno conosciuto come famigliarità. Inoltre sono stati presentati i criteri suggeriti per uno screening di parenti di pazienti con tumore del pancreas. In particolare viene consigliato uno screening per via ecoendoscopica, EUS, o attraverso una risonanza magnaretica, MR, ai soggetti:

  • aventi ≥ 3 consanguinei di primo, secondo o terzo grado affetti da cancro del pancreas, sulla stessa linea;
  • aventi due consanguinei affetti sulla stessa linea con almeno uno dei due di primo grado;
  • con mutazione nota dei geni BRCA2, BRCA1, p16 con almeno un consanguineo di primo o secondo grado con cancro del pancreas;
  • con diagnosi nota di pancreatite ereditaria.

Cisti Pancreatiche e Tumore del Pancreas

Gabriele CapursoCentro Malattie del Pancreas, Ospedale S. Andrea, Roma, nel suo intervento:

 Quali neoplasie cistiche pancreatiche ci preoccupano?

ha descritto come le cisti pancreatiche sono un riscontro occasionale molto comune quando ci si sottopone ad un esame radiologico anche per altri motivi. Circa 10% della popolazione ne è portatrice ed in genere non danno sintomi.  In particolare solo le cisti mucinose hanno un potenziale di trasformazione maligna, e non quelle sierose, ma sono solo poche quelle “pericolose” (meno del 5%). 

In generale quindi sono pochi i casi nei quali bisogna davvero preoccuparsi. Bisogna preoccuparsi e optare per la necessità di chirurgia se la cisti si associa a segni significativi come la comparsa di ittero (colorito giallastro della cute), se all’interno della cisti “liquida” viene vista dagli esami una parte “solida”, se la cisti si associa una importante dilatazione del dotto pancreatico principale, dotto di Wirsung, o se un esame citologico o istologico eseguito tramite ecoendoscopia dovesse trovare cellule maligne.

La maggior parte delle cisti (circa 80%) richiede invece solo un controllo, in genere annuale e con Risonanza Magnetica con sequenze dette di “ColangioRisonanza”.  

La Nutrizione nel Tumore del Pancreas

Franco DesiderioResponsabile Struttura Semplice presso U.O. Oncologia, Rimini, nel suo intervento:

 Nutrizione e Medicina Integrata

ha introdotto gli aspetti legati alla nutrizione e alle medicine integrate, quali aiuti efficaci e pratici ai pazienti possono dare le cosiddette medicine alternative e una corretta nutrizione e assunzione di integratori alimentari.

Genetica, Immunoterapia e Tumore del Pancreas

Kalliopi Andrikou, Oncologia Medica presso AUO Policlinico di Modena, nel suo intervento:

 Carcinoma Pancreatico: Genetica, Immunità e Infiammazione

ha affrontato alcuni dei temi che attirano grande attenzione nel campo della ricerca, anzi, della frontiera nella ricerca oncologica  e che spesso vengono riportati in maniera sensazionalistica sulla grande stampa ingenerando aspettative nei pazienti che poi non saranno soddisfatte nell’immediato futuro. Stiamo parlando di genetica e immunoterapia.

Marcatori Tumorali e Tumore del Pancreas

Paola UliviResponsabile di Settore Biomarcatori, IRST Medola, nel suo intervento:

Tumore del Pancreas: la ricerca di un marker tumorale

ha descritto le caratteristiche generiche di un buon marcatore tumorale: non invasività, elevata sensibilità e specificità,  e basso costo. Dalla relazione è emerso chiaramente che l’unico marcatore disponibile per il tumore del pancreas, il Ca-19.9, non sia adeguato per uno screening preventivo della patologia e che possa essere valutato con molta attenzione come valutatore prognostico per i pazienti resecati.

Giorgio ErcolaniDirettore di Chirurgia e Terapie oncologiche avanzate, Ospedale Morgagni Pierantoni,Forlì, nel suo intervento:

 Il percorso aziendale

 ha motivato il percorso del Paziente con tumore del pancreas all’interno dell’AUSL Romagna specificando le caratteristiche che un Centro deve avere per occuparsi di Chirurgia Pancreatica e dei volumi di Pazienti per anno che un centro deve avere in ordine a migliorare i risultati e direttamente la prognosi dei pazienti stessi.

Conclusioni e saluto finale

Alessandro Zerbi, Direttore Chirurgia del Pancreas, Humanitas, Milano – Presidente AISP,   e Davide TassinariAlta Specializzazione presso U.O. Oncologia, Presidio Ospedaliero di Rimini, hanno fatto una breve sintesi della giornata con interessanti commenti da parte di Zerbi sulle specificità dell’evento:

  • non sponsorizzato dalle aziende farmaceutiche a differenza della prassi corrente
  • luogo di incontro, di comunicazione e cooperazione autentica tra associazioni pazienti, associazioni scientifiche e medici di base, premessa importante per un migliore risultato nella cura e nel supporto ai pazienti

Vale la pena notare che queste parole hanno trovato poi un riscontro concreto in un serie di incontri  tra associazioni pazienti e associazioni scientifiche, alcuni già avvenuti e altri programmati, nelle settimane successive al convegno.

BREVE BIBLIOGRAFIA

  1. Siddhartha Mukherrjee, The emperor of all maladies. A biography of cancer. Tradotto ed Editato in Italia da EINAUDI
  2. John L. Cameron, MD, FACS, Jin He, MD, PhD Department of Surgery, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD, Two Thousand Consecutive Pancreaticoduodenectomies, J of Am Coll of Surg  April 2015 Volume 220, Issue 4, Pages 530-536
  3. C. Bassi,  Surgery in Italy. Criteria to identify the hospital units and the tertiary referral centers entitled to perform it. A proposal for esophageal, hepatic, pancreatic and colo-rectal surgery, Updates Surg ( 2016) 68: 115-116
  4. C. Bassi, G. Balzano, A. Zerbi, M. Ramera Pancreatic,  Surgery in Italy. Criteria to identify the hospital units and the tertiary referral centers entitled to perform it, Updates Surg ( 2016) 68: 117-122
  5.  G.Balzano, A. Zerbi and V. Di Carlo  Effect of hospital-volume on outcome of pancreaticoduodenectomy in Italy, Br. J. Of Surg. 2008; 95:357-362
  6. M. Ravaioli, A.D. Pinna, G. Francioni,M. Montorsi, L. Veneroni, G.L. Grazi, G.M. Palini, F. Gavazzi, G. Stacchini, M. Serenari, A. Zerbi,  A Partnership model between High add Low Volume Hospitals to improve results in Hepatobiliary Pancreatic Surgery,  Annals of Surgery Vol. 260, number 5, Novembre 2014,  871-878

Promettente Studio per un Test sul Tumore del Pancreas

Nonostante i passi avanti nella ricerca per la comprensione della biologia del tumore del pancreas, le metodiche di rilevazione di questa patologia rimangono complicate ed elusive con la conseguente scoperta della malattia solo in stadi avanzati rendendo la cura molto più difficile e spesso poco efficace.

Un team guidato da Tony Hu, ricercatore Biodesign Virginia G. Piper Center for Personalized Diagnostics, ha realizzato un test per identificare il tumore al pancreas nelle sue primi fasi di sviluppo. La loro tecnica si basa su una particolare rilevazione di vescicole extracellulari, EV, Extracellular Vescicles, – piccolissime bolle di materiale emesse dalla gran parte delle cellule viventi.

In una ricerca pubblicata su Nature Biomedical Engineering:

http://go.nature.com/2kTAwX8

Dr. Hu e i suoi colleghi descrivono un metodo per rilevare le EV dal tumore del pancreas attraverso l’identificazione di una particolare proteina di superficie che funziona come un marcatore che indica la presenza del tumore del pancreas. La capacità di individuare questa proteina, conosciuta come EphA2, potrebbe servire come indicatore precoce di stadi iniziali  del tumore del pancreas. In altre parole sembrerebbe che il tumore del pancreas “metta una propria firma” su queste vescicole extracellulari rendendone possibile la sua identificazione.

Il team di ricercatori ha portato avanti un test su un gruppo di 59 pazienti con una diagnosi di di tumore del pancreas riportando un risultato corretto nel 90% dei casi. Nello studio è stato anche effettuato il test su 48 pazienti con diagnosi di pancreatite, un’infiammazione importante del pancreas non sempre facilmente distinguibile dal tumore pancreatico con indagini basate su ultrasuoni. Il test è stato in grado di riconoscere la pancreatite dal tumore del pancreas.

Le EV sono state isolate in un’ampia gamma di cellule e liquidi biologici, fra gli altri: sangue, urine e saliva, rendendoli così molto attraenti come candidati per lo sviluppo di biomarcatori.

Ci sono numerose ricerche che hanno evidenziato come il numero di vescicole extracellulari, EV, aumenti significativamente nel caso del tumore del pancreas. Sembrerebbe anche che le EV  giochino un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione del tumore del pancreas. Infatti studi preliminari indicherebbero che le EV tumorali una volta lasciata la cellula d’origine migrino verso altri tessuti operando come agenti precursori che creano un ambiente favorevole all’invasione del tumore e alla sua crescita.

Perché questo filone di ricerca potrebbe rivelarsi importante? 

L’associazione di proteine a EV-tumorali e una migliore comprensione del ruolo delle di queste vescicole extracellulari nello  sviluppo del tumore e delle metastasi potrebbe aprire anche un nuovo capitolo non solo nella diagnosi della malattia ma anche nella sua cura. È ben noto che il tumore al pancreas ha purtroppo un alto tasso di resistenza alle terapie chemioterapiche.  Se questi studi venissero confermati e industrializzati per un utilizzo su larga scala si potrebbe infatti cambiare velocemente il percorso di cura nel caso in cui il monitoraggio dello stato delle EV indicasse che la cura in corso non sia efficace. Infine una migliore comprensione dei meccanismi di controllo delle EV  che innescano lo sviluppo del tumore e delle metastasi potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci.

Chirurgia del Tumore al Pancreas – Dati 2015 sul Volume degli Interventi

L’AGENAS, Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali,  http://www.agenas.it, ha recentemente pubblicato i dati 2015 dei volumi degli interventi di chirurgia di resezione del tumore del pancreas per ospedale sulla base dei dati provenienti dal Ministero della Sanità.

Questo è un significativo passo verso la maggiore trasparenza dei dati ufficiali sulla patologia del tumore al pancreas in una situazione in cui vengono pubblicati una varietà di dati non sempre aderenti alla realtà: dati obsoleti del 2012, dati che non tengono conto dei trasferimenti dei medici, dati aggregati tra chirurgia del fegato e del pancreas  o dati bislacchi di altri siti ufficiali. Molto verosimilmente  i dati del 2016  potrebbero avere delle variazioni significative per un accorpamento delle chirurgie, se delibere come quella Regione Piemonte per una riduzione dei centri  avranno trovato attuazione, o spostamenti di medici o maggior attrattività di alcuni centri rispetto ad altri o potenziamento di strutture esistenti.

Questi dati sul numero degli interventi purtroppo non sono corredati da altri importanti indici sulla qualità e risultati degli interventi  quali ad esempio: complicazioni, ricoveri successivi, mortalità. Ci auguriamo un miglioramento anche in questa direzione.

Qui per scelta vengono pubblicati solo i dati dei centri ad altissimo, alto e medio volume di interventi perché si vuole dare supporto alla raccomandazione internazionale sull’utilizzo di centri di chirurgia pancreatica ad alti volumi. Per coloro che avessero dubbi a riguardo di questa raccomandazione si suggerisce la lettura del lavoro seminale di Balzano&altri, http://bit.ly/1NvVJka, dove si documenta l’impatto negativo sui pazienti, oltre che sui costi del Servizio Sanitario Nazionale, di interventi a volte inutili e con un più alto indice di  mortalità  fatti nei centri a basso o bassissimo volume. Per la classificazione dei centri in funzione dei volumi si rimanda a https://tumorepancreas.codiceviola.org/la-chirurgia-pancreatica-italia-report-marzo-2016/.

Inoltre bisogna tener conto che in alcuni casi i dati sono aggregati per centro, vedi Molinette e A.O.U.U. di Bologna, dove però operano due distinte squadre di chirurghi.

Nella scelta del centro dove farsi curare se non si può far riferimento direttamente ad un centro di eccellenza è bene assicurarsi che il proprio ospedale di riferimento abbia dei collegamenti con un centro di eccellenza. È importante non avere timore reverenziali, non farsi coinvolgere dall’approccio paternalistico di alcuni  medici e fare le domande che si ritengono opportune. Se non si è convinti delle risposte chiedere una seconda opinione.

Come già scritto in precedenza bisogna tenere presente che solo il 20% dei pazienti con una diagnosi di tumore al pancreas riesce ad arrivare all’intervento di resezione. Inoltre anche in questo 20%  di casi la chirurgia è una delle componenti del percorso di cura; rimane fondamentale l’approccio interdisciplinare di squadra nell’affrontare questa complessa malattia.

La Squadra Medica, Steve Jobs e il Tumore al Pancreas

Steve Jobs, fondatore della Apple, è mancato circa 6 anni fa a causa di un tumore endocrino al pancreas, forma tumorale meno aggressiva rispetto al tumore esocrino che purtroppo colpisce il 95% dei pazienti di tumore al pancreas.

Molto è stato detto e scritto a riguardo dell’approccio utilizzato durante i primi 9 mesi della sua malattia, ricorso a cure non tradizionali, e se questo ritardo avesse avuto un impatto negativo sulle successive cure chirurgiche e chemioterapiche. Anche nel caso di quest’ultime alcuni medici hanno avuto da obiettare, non è chiaro sulla base di quali evidenze, se fosse stato opportuno procedere con l’intervento chirurgico, procedura di Whipple.

C’è una considerazione che comunque può essere utile e spunto di riflessione importante sul come affrontare una malattia complessa e sistemica quale quella del tumore del pancreas: l’opportunità di utilizzare una squadra di medici specializzati piuttosto che rivolgersi a diversi medici, magari eccellenze nel singolo settore professionale. L’approccio integrato di una squadra medica con competenze trasversali sul tumore del pancreas è un valore, https://tumorepancreas.codiceviola.org/squadra-medica/.

Ecco quanto scritto nel  post: “And one more thing about Steve Jobs battle with cancer”, http://bit.ly/2jfaJrD

Lui [Steve Jobs] ha capito che si stava confrontando con un tipo di problema che non avrebbe mai permesso che accadesse  alla Apple. Le sue cure erano frammentate invece che essere  integrate. Ogni singolo problema era trattato da differenti specialisti – oncologo, medico del dolore, nutrizionista, epatologo, ematologo – senza un un approccio coordinato e coeso. “Uno dei grossi problemi della sanità è la mancanza di un regista per ogni caso”

In termini generali questo problema è ben noto: l’insieme delle soluzioni ottime di problemi locali non corrisponde alla soluzione ottima del problema globale.

È chiaro che nella situazione italiana questo tipo di approccio, utilizzare i centri ad alta specializzazione, non è logisticamente agevole perché questi si contano sulla punta di una mano e sono geograficamente concentrati nel Nord del paese. Ma può essere importante e utile almeno sincerarsi che l’ospedale presso cui ci si cura sia in collegamento con un centro ad alta specializzazione, https://tumorepancreas.codiceviola.org/la-chirurgia-pancreatica-italia-report-marzo-2016/.

La Mediana NON È il Messaggio

Il saggio qui tradotto: “The Median Isn’t the Message”, rappresenta il  contributo di Stephen Jay Gould ad una corretta interpretazione delle statistiche in campo medico con particolare riferimento alle statistiche di sopravvivenza dei malati di cancro. Gould cerca di rendere chiaro che si commette un grave errore se si considera una misura della tendenza principale, la mediana, come il valore più probabile di sopravvivenza di un malato di tumore. Ebbene molte persone, medici compresi purtroppo, lo commettono. Il dato: “Otto mesi di mortalità mediana” viene erroneamente interpretato come: “Probabilmente morirò tra otto mesi”. Invece vuol dire: se prendiamo tutti i malati di tumore al pancreas con una mediana di sopravvivenza di otto mesi vuole semplicemente dire metà vivrà meno di otto mesi e metà vivrà più di 8 mesi.  che Gli indici statistici sono strumenti in grado di rappresentare aggregati di numeri in maniera sintetica ed astratta  senza comunque essere in grado di tener conto delle differenze che caratterizzano ogni singolo paziente.

La versione originale del saggio si può trovare al seguente link: http://bit.ly/2ji0IXC.

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“La mia vita ha di recente incrociato, in un modo molto personale, due tra gli aforismi più celebri di Mark Twain. Uno lo lascerò per la fine di questo saggio. L’altro (a volte attribuito a Disraeli), individua tre specie di menzogne, ognuna peggiore di quella che la precede: le bugie, le maledette bugie e le statistiche.

Si consideri l’esempio standard dello stiracchiamento della verità  attraverso i numeri – una situazione molto rilevante per la mia storia. La statistica ci descrive diverse misure di una “media” o  tendenza centrale di un fenomeno. La media aritmetica è il nostro consueto concetto di una media complessiva – si sommano gli oggetti e li si divide per il numero di partecipanti (100 barre di caramelle raccolte per 5 bambini per il prossimo Halloween  darà correttamente  come risultato  20 barre per ogni bambino). La mediana, una diversa misura di tendenza centrale, è il punto a metà strada. Se mettiamo in fila cinque bambini per l’altezza, il “bambino mediano” è più basso di due e più alto rispetto agli altri due (e potrebbe avere difficoltà a raggiungere la loro quota media del caramelle). Un politico al potere potrebbe dire con orgoglio, “il reddito medio dei nostri cittadini è di $ 15.000 per anno”. Il leader dell’opposizione potrebbe ribattere: “Ma la metà dei nostri cittadini rendere meno di 10.000 $ all’anno.” Entrambi hanno ragione, ma nessuno dei due utilizza la statistica con obiettività impassibile. Il primo invoca una media, il secondo una mediana. (Le medie sono maggiori delle mediane in questi casi, perché un milionario può pesare di più di  centinaia di persone povere nel calcolo della media, ma può controbilanciare una sola persona povera nel calcolo della  mediana).

Il problema più grande è che crea una diffusa sfiducia o disprezzo per la statistica è più preoccupante. Molte persone fanno un’infelice e non valida separazione tra cuore e mente, o sentimento ed intelletto. In alcune culture contemporanee, confortate  da atteggiamenti stereotipati tipiche della California del Sud, i sentimenti vengono esaltati come i più “reali” e l’unica base adeguata per l’azione – se ci si sente bene, fallo – mentre l’intelletto riceve poca attenzione in quanto stereotipo di  un  elitarismo fuori moda. Le statistiche, in questa assurda dicotomia, spesso diventano il simbolo del nemico. Come ha scritto Hilaire Belloc, “Le statistiche sono il trionfo del metodo quantitativo, e il metodo quantitativo è la vittoria della aridità e della morte.”

Questa è una storia personale di statistiche, correttamente interpretate, in maniera profondamente incoraggiante  e  in un modo che ti riporta alla vita. Così facendo si dichiara guerra santa al declassamento dell’intelligenza raccontando una piccola storia sull’utilità dell’arido sapere accademico della scienza. Cuore e testa sono punti focali di un solo corpo, di una personalità.

Nel luglio 1982 mi è stato diagnosticato un  mesotelioma addominale, una forma tumorale rara e grave di solito associata all’esposizione all’amianto. Quando ho ripreso conoscenza dopo l’intervento chirurgico, ho chiesto come  mia prima domanda al mio medico e chemioterapista “Qual è il miglior letteratura scientifica sul mesotelioma?” Lei ha risposto, con un tocco di diplomazia (l’unica dipartita che abbia mai fatto dalla franchezza diretta), che la letteratura medica non ha nulla di veramente che valga la  pena di leggere ariguardo.

Naturalmente, cercando di mantenere un intellettuale lontano dalla letteratura scientifica funziona quanto la raccomandazione di castità all’Homo Sapiens, il primate con la più forte predisposizione sessuale. Appena ho potuto camminare ho fatto la strada più corta verso la biblioteca medica Countway di Harvard e ho inserito mesotelioma nel programma di ricerca bibliografica del computer. Un’ora più tardi, circondato dalla più recente letteratura sul mesotelioma addominale, mi resi conto di colpo del perché il mio medico mi aveva dato quel consiglio. La letteratura non avrebbe potuto essere più brutalmente chiara: il mesotelioma è incurabile, con una mortalità mediana di solo otto mesi dopo la diagnosi. Mi sono seduto stordito per circa quindici minuti, poi sorrisi e mi dissi: così è per questo motivo che non mi hanno dato qualcosa da leggere. Poi, grazie al cielo, la mia mente ha iniziato a lavorare di nuovo.

Se la poca conoscenza può essere pericolosa, io ero incappato in un classico esempio. L’attitudine chiaramente conta nella lotta contro il tumore. Noi non sappiamo perché (dalla mia  prospettiva materialistica vecchio stile mi viene  il sospetto che siano i feedback degli stati mentali sul sistema immunitario). Ma in generale se prendiamo le persone con lo stesso tipo di tumore per età, classe, salute, status socio-economico, e compariamo quelli con un atteggiamento positivo, con una forte volontà e senso per la vita, che abbinano l’impegno a lottare con una risposta attiva nel cercare di aiutare le proprie cure, queste tendono a vivere più a lungo rispetto a chi ha un’accettazione passiva di qualunque cosa dicano i dottori. Pochi mesi dopo ho chiesto a Sir Peter Medawar, il mio guru scientifico personale premio Nobel in immunologia, quale potrebbe essere la migliore ricetta per il successo contro il cancro. “Una personalità sanguigna”, ha risposto. Fortunatamente (poiché una persona non può cambiare se stesso e per uno scopo preciso con un breve preavviso), io sono abbastanza equilibrato e fiducioso proprio in linea con questo atteggiamento positivo.

Da qui il dilemma per i medici umani: dal momento che l’atteggiamento conta in modo critico, dovrebbe una prognosi così cupa essere pubblicizzata, soprattutto perché poche persone hanno conoscenza sufficiente di statistica per valutare ciò che le affermazioni significano veramente? Anni di esperienza e di studi trattati in maniera quantitativa sull’evoluzione su scala ridotta delle lumache di terra delle Bahamas, mi hanno consentito di sviluppare questa conoscenza tecnica – e sono convinto che queste conoscenze abbiamo svolto un ruolo importante nel salvare la mia vita. La conoscenza è infatti potere, come diceva Bacon.

Il problema può essere esplicitato brevemente così: Cosa significa “mortalità mediana di otto mesi” nel nostro vernacolo, ovvero nel nostro gergo tecnico? Ho il sospetto che la maggior parte delle persone, senza una formazione in statistica, interpreterebbe tale affermazione come: “Io probabilmente morirò in otto mesi” – conclusione ultima che deve essere evitata, dal momento che non è così, e dal momento che l’atteggiamento conta così tanto. Ovviamente non ero felicissimo, ma non ho neanche interpretato questa prognosi in questo modo banale. La mia formazione tecnica godeva di una prospettiva diversa su “otto mesi di mortalità mediana.” Il punto è  sottile, ma profondo – perché incarna il modo peculiare di pensare tipico nel mio campo della biologia evolutiva e della storia naturale.

Noi tuttora ci portiamo dietro un bagaglio storico di un’eredità culturale platonica che cerca l’essenza precisa  e i confini ben definiti dei problemi. (Così speriamo di trovare un ”inizio della vita” univoco o  la “definizione di morte”, anche se percepiamo la natura come un continuum irriducibile.) Questo eredità culturale platonica, con la sua enfasi in distinzioni chiare e entità separate immutabili, ci porta a vedere le misure statistiche di tendenza centrale in maniera errata, anzi opposte all’interpretazione corretta  del nostro mondo vero di differenze e  sfumature. In breve, interpretiamo le medie e le mediane come le “realtà” inconfutabili e le differenze che tra i numeri che ci permettono di calcolarle  come un insieme di misure transitorie e imperfette di questa essenza nascosta. Se la mediana è la realtà e le differenze o varianti  intorno alla mediana solo un mezzo per il suo calcolo, l’interpretazione  “io sarà probabilmente morti in otto mesi” può passare come una interpretazione ragionevole.

Ma tutti i biologi evoluzionisti sanno che le differenze, le varianti,  sono di per sé  l’essenza irriducibile della natura. Le differenze o le varianze sono solo la dura realtà, non un insieme di misure imperfette per una tendenza centrale. Medie e mediane sono delle astrazioni. Pertanto, ho guardato le statistiche di mesotelioma in modo diverso – e non solo perché io sono un ottimista che tende a vedere la ciambella al posto del buco, ma soprattutto perché so che le varianti sono la realtà. Ho dovuto immergermi nelle varianti.

Quando ho saputo della mediana di otto mesi, la mia prima reazione intellettuale è stata: bene, la metà delle persone vivranno più a lungo di otto mesi; ora quali sono le mie probabilità di essere in quella metà. Ho letto per un’ora furiosamente e nervosamente e ho concluso con sollievo: dannatamente buone. Possedevo ogni una delle caratteristiche che conferiscono una probabilità di vita più lunga: ero giovane, la mia malattia era stata scoperta in una fase relativamente precoce, potevo avere le migliori cure mediche del paese, avevo un mondo per cui vivere, sapevo come leggere i dati correttamente e non disperarmi.

Un altro aspetto tecnico mi ha dato maggiore fiducia. Ho immediatamente riconosciuto che la distribuzione delle varianze  sulla mediana di otto mesi  era quasi certamente essere quella che gli statistici chiamano “asimmetrica a destra.”. (In una distribuzione simmetrica, il profilo delle varianze a fianco della tendenza centrale è un’immagine speculare sia verso destra sia verso sinistra. Nelle distribuzioni asimmetriche, le variazioni su un lato della tendenza centrale è più disteso -. Distorta a sinistra se protesa verso sinistra, distorta a destra distorta se protesa verso destra.) Riflettevo inoltre che la distribuzione delle varianze doveva essere distorta a destra. Dopo tutto, la parte sinistra della distribuzione contiene lo zero come limite inferiore irrevocabile  (il mesotelioma può essere identificato solo alla morte o prima). Così, non c’è molto spazio per la parte più bassa (o a sinistra) della prima metà di distribuzione – deve essere compressa tra zero e otto mesi. Ma la parte superiore (o a destra) della seconda metà può estendersi per anni e anni, anche se nessuno in ultima analisi, sopravvive. La distribuzione doveva essere di distorta a destra, e avevo solo bisogno di sapere quanto lunga era la coda dei numeri a destra – alla fine  avevo già concluso che il mio buon profilo  mi rendeva  un buon candidato per quella parte della curva a destra.

La distribuzione era davvero, fortemente distorta a destra, con una lunga coda (comunque piccola) che si estendeva per diversi anni al di sopra della mediana otto mesi. Non ho visto alcun motivo per cui non avrei dovuto essere parte di quella piccola coda, e ho tirato un lungo sospiro di sollievo. La mia conoscenza tecnica mi aveva aiutato. Avevo letto il grafico in modo corretto. Avevo chiesto la domanda giusta ed avevo trovato le risposte. Avevo ottenuto, con ogni probabilità, il più prezioso di tutti i doni possibili in tali circostanze – un consistente lasso di tempo. Non avrei dovuto fermarmi e seguire immediatamente l’ingiunzione di Isaia ad Ezechiele: sistema la tua casa e preparati a morire. Avrei avuto il tempo per pensare, per pianificare e per combattere.

Le armi nelle battaglie sono numerose, e nessuna è più efficace di quella dell’umorismo. La mia morte è stata annunciata in una riunione da alcuni miei colleghi in Scozia, e ho così sperimentato il delizioso piacere di leggere il mio necrologio scritto da uno dei miei migliori amici (il tipo era dubbioso e fece delle verifiche, anche lui è uno statistico; e non si aspettava di trovarmi così lontano dalla coda di sinistra). Ancora, l’incidente mi dato l’opportunità per la mia  prima bella risata dopo la diagnosi. Pensate, ho quasi avuto modo di ripetere più famosa frase di Mark Twain: le notizie della mia morte sono fortemente esagerate.”

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Stephen Jay Gould, PhD, (1941-2002) . Gould è stato un biologo evoluzionista, professore a Harvard University and alla New York University, e un acclamato autore di saggi e libri di scienza. All’età di 41 anni gli è stato diagnosticato una forma rara di tumore allo stomaco.

 

Nuovo Farmaco, PEGPH20, per la Cura del Tumore del Pancreas

Il 2017 è cominciato con l’annuncio da parte della società  Halozyme Therapeutics  di  alcuni risultati positivi per una sperimentazione clinica di Fase 2 per un nuovo farmaco per la lotta contro il cancro al pancreas.

Il nome del farmaco è: PEGPH20.

L’organizzazione della sperimentazione clinica

Nello studio, un gruppo di partecipanti è stato randomizzato a ricevere PEGPH20 in combinazione con lo standard di trattamento di cura di prima linea: Abraxane® (nab-paclitaxel) più gemcitabina. Questo braccio  è stato chiamato PAG. I risultati del braccio PAG sono stati confrontato con un gruppo di controllo di pazienti trattati con Abraxane e gemcitabina.  A questo secondo braccio è stato dato il nome AG.

Risultati pubblicati

• la mediana di sopravvivenza libera da progressione nel braccio PAG è stata di 9,2 mesi rispetto a 6,0 mesi del braccio AG.

• Il tasso di risposta globale è stata del 50% del braccio PAG rispetto al 33% del braccio AG.

• la mediana del tasso di sopravvivenza è risultata simile: 11,8 mesi per il braccio PAG rispetto ai 10,9 mesi del braccio AG.

Che cosa è esattamente il PEGPH20?

Il PEGPH20 è una versione sintetica di un enzima naturale che rompe l’acido ialuronico , HA, nel tumore.

L’acido ialuronico è noto a chi soffre o ha sofferto di dolore alle ginocchia causate da osteoartrosi perché molto probabilmente avrà fatto delle iniezioni di acido ialuronico.

Ma l’acido ialuronico potrebbe anche essere la causa della resistenza del tumore al pancreas alle cure chemioterapiche
(undruggable).

Sembrerebbe che alcuni tumori maligni, come il tumore del pancreas, in realtà producono molto acido ialuronico  che potrebbee esser collegato  a una prognosi peggiore.

Come funziona il farmaco PEGPH20

L’acido ialuronico attira verso il tumore tutta l’acqua dei tessuti circostanti.

Tutta questa acqua crea una sorta di gel che crea molta pressione nelle cellule tumorali. Ed è proprio questa pressione che causerebbe dei cambiamenti nel tumore rendendolo resistente alle cure chemioterapiche. L’idea di base è quella di utilizzare il PEGPH20 per abbassare la pressione nelle  cellule tumorali distruggendo l’acido ialuronico attraverso l’enzima PEGPH20. Questo consentirebbe ai farmaci chemioterapici di raggiungere le cellule tumorali e distruggerle.

Sperimentazione Clinica di Fase III

È stata da poco stata avviata una sperimentazione clinicaa livello internazionale per i  tumori del pancreas metastatici  per questo nuovo farmaco. Anche l’Italia è coinvolta in questa sperimentazione clinica.Le informazioni relative ai centri italiani che partecipano alla sperimentazione si possono trovare al seguente link: http://bit.ly/2jpV3ml.